วัดมหาธาตุยุวราชรังสฤษฎิ์ เป็นวัดที่สร้างขึ้นในสมัยกรุงศรีอยุธยา เดิมชื่อ “วัดสลัก” ในหนังสือเก่าบางแห่งเรียกว่า “วัดฉลัก” “วัดชะหลัก” สันนิษฐานว่า เมื่อแรกสร้างมีของสิ่งใดทำด้วยฝีมือสลัก ผิดกับที่ทำเกลี้ยง ๆ เป็นสามัญในวัดอื่น คนทั้งหลายจึงเรียกว่า “วัดสลัก” อีกความเห็นหนึ่งเป็นคำเก่าเล่าต่อกันมาว่า วัดนี้แต่ก่อนมีพระภิกษุเป็นช่างฝีมือแกะสลักขึ้นอยู่มาก เป็นเหตุให้ชาวบ้านเรียกชื่อวัดว่า “วัดสลัก”

เมื่อสมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช ตั้งเมืองธนบุรีเป็นราชธานี สร้างพระนครทั้ง 2 ฝั่งแม่น้ำเจ้าพระยา วัดสลักอยู่ในพระนครฝั่งตะวันออก จึงทรงยกฐานะเป็นพระอารามหลวง เป็นที่สถิตของพระราชาคณะ

ในสมัยกรุงรัตนโกสินทร์ พระบาทสมเด็จพระรามาธิบดีศรีสินทรมหาจักรีบรมนารถ พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก โปรดเกล้าฯ ย้ายพระนครมาฝั่งตะวันออกของแม่น้ำเจ้าพระยา จึงทำให้มีวัดที่อยู่ใกล้ชิดพระราชวังที่สร้างขึ้นใหม่ 2 วัดคือ วัดโพธาราม และวัดสลัก

1. วัดโพธาราม อยู่ชิดกับพระบรมมหาราชวังข้างด้านใต้ รัชกาลที่ 1 ทรงสถาปนาวัดนี้และพระราชทาน นามว่า “วัดพระเชตุพน”
2. วัดสลัก อยู่ข้างเหนือพระบรมมหาราชวัง แต่อยู่ชิดด้านใต้พระราชวังบวรฯ สมเด็จพระอนุชาธิราชกรม พระราชวังบวรมหาสุรสิงหนาท ทรงสถาปนาวัดสลัก และขนานนามใหม่ ชื่อว่า “วัดนิพพานาราม”

ในปี พ.ศ.2331 พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช ทรงมีพระราชปรารภกับสมเด็จพระอนุชาธิราชกรมพระราชวังบวรฯ จะทำสังคายนาพระไตรปิฎก ทรงมีพระราชดำริว่า วัดนิพพานาราม ควรเป็นที่พระสงฆ์ทำสังคายนา เพราะอยู่ระหว่างพระราชวังหลวงกับวังหน้า และก่อนการทำสังคายนาพระไตรปิฎกโปรดเกล้าให้เป็นนามใหม่ว่า “วันพระศรีสรรเพชดาราม”

ในปี พ.ศ. 2338 สมเด็จพระบวรราชเจ้า มหาสุรสิงหนาท ทรงออกผนวช ณ วัดพระศรีสรรเพชดาราม
ในปี พ.ศ. 2344 เกิดเพลิงไหม้เขตพุทธาวาส เนื่องจากสามเณรจุดดอกไม้เพลิงแล้วไปตกที่หลังคาพระมณฑป พระอุโบสถ และพระวิหาร
ในปี พ.ศ. 2346 พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลก โปรดให้ประชุมพระราชาคณะสอบไล่พระปริยัติธรรม และโปรดให้เปลี่ยนนามพระอารามอีกครั้งว่า “วัดมหาธาตุ”
ในปี พ.ศ. 2439 รัชกาลที่ 5 ทรงบริจาคพระราชทรัพย์อันเป็นส่วนของสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชเจ้าฟ้ามหาวชิรุณหิศ สยามมกุฎราชกุมาร ซึ่งสวรรคตเมื่อปี พ.ศ. 2437 อุทิศพระราชทานให้ปฏิสังขรณ์พระอารามจนสำเร็จ และโปรดให้เพิ่มสร้อยต่อนามพระอารามเฉลิมพระเกียรติยศสมเด็จพระบรมโอรสาธิราชว่า “วัดมหาธาตุ ยุวราชรังสฤษดิ”