Immunotherapy : Checkpoint inhibitors คณะแพทย์ จุฬาฯ พร้อมวิจัยเฟส 2 ทันที "ยาแอนติบอดี" ต้านมะเร็งด้วยภูมิคุ้มกัน หลังคนบริจาคเกิน 10 ล้านบาทแล้ว วอนบริจาคต่อเนื่อง เหตุยังต้องใช้เงินอีกมาก หวังสำเร็จช่วยราคายาถูกลงจาก 8 ล้านบาท เหลือ 1 ล้านบาท พร้อมเดินหน้าวิจัยเซลล์บำบัด และวัคซีนรักษามะเร็ง https://mgronline.com/qol/detail/9610000106385 รู้สึกว่าถ้าไม่ได้เขียนอะไรเป็นวิชาการบ้าง สมองจะตันๆ งั้นเรามาเริ่มกันเลย เช่นเคยมีคำเตือนว่า เป็นสิ่งที่ผมค้นคว้ามาจากอินเติร์เนทด้วยความอยากรู้ งดดราม่า และห้ามนำไปเป็นแหล่งข้อมูลอ้างอิงใด เพราะมันอาจะผิดก็ได้ ข้อมูลที่ถูกต้องและอ้างอิงได้ ต้องมาจากหน่วยงานอยู่ในหัวข้อข่าวเท่านั้น ช่วงนี้มีข่าวที่โด่งดังคือ มหาวิทยาลัยจุฬาลงกรณ์ออกข่าวขอรับบริจาคเงิน เพื่อนำไปพัฒนายารักษามะเร็ง โดยโปรยหัวว่า จะลดราคายาจากสองล้านเหลือ .. มีคนมากมายที่ส่งเงินไปช่วย ถ้าตามข่าวข้างบนก็ได้ถึง 10 ล้านแล้ว คำถามคือ แล้วมันคืออะไรในเนื้อหาข่าว เรามาเล่ากันเป็นข้อๆ เลย ภาพจาก https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/science/summary/mabs/monoclonal-antibodies-comprise-a-third-of-all-new-drugs 1.อะไรคือยารักษามะเร็ง ? ปรกติเราจะคุ้นเคยกับการฉายแสง และเคมีบำบัดที่ใช้มาอย่างยาวนาน ผลการรักษาก็เป็นอย่างที่เรารู้กัน แต่ถ้าอ่านข่าว เศรษฐีหลายคนที่หาย แต่ว่าต้องจ่ายค่ายาเป็นล้าน นั่นล่ะ คือยารักษามะเร็ง ความต่างก็คือ การรักษาแบบแรกนั้นเป็นการรักษาแบบไม่จำเพาะ กล่าวคือ การฉีกยาเคมีหรือฉายแสงไม่สามารถแยกได้ว่า อันไหนคือเซลล์ปรกติหรือเซลล์ไหนคือเซลล์มะเร็ง มันทำลายหมด ผลคือร่างกายจะได้รับผลแทรกซ้อนสูงมาก จากความไม่จำเพาะนี้ การแก้ปัญหาคือ สร้างเครื่องมือที่แยกได้ระหว่างเซลล์สองประเภท สิ่งนี้เกิดขึ้นในปี 1975 ที่มีการพบวิธีสร้าง moclonal antibodies mono แปลว่า หนึ่ง clone แปลว่า การจำลอง antibody คือระบบภูมิคุ้มกันตามธรรมชาติที่ต่อต้านกับสิ่งแปลกปลอม เกิดเป็นยารักษาโรคตัวแรก Orthoclone OKT3 ( Muromomab) หลักการคือ การให้ยาที่เป็น immunoglobulin หรือแอนติบอดี ที่มีความจำเพาะต่อแอนติเจน CD3 ที่อยู่บนผิวของ T cell เมื่อจับกัน ก็จะลดการทำงานของ T cell สำหรับผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายอวัยวะ เพื่อลดอาการที่เกิดจากการต่อต้านของภูมิคุ้มกันต่ออวัยวะของผู้บริจาค และนั่นคือหลักการเช่นเดียวกับยารักษาอื่นๆ ในกลุ่มเดียวกัน ผันแปรไปเฉพาะแอนติเจนที่เป็นเป้าหมายในกลไกการออกฤทธิ์ ภาพจาก https://www.kyowa-kirin.com/antibody/about_antibody/production.html 2. เราผลิตยาเหล่านี้ได้อย่างไร ทำไมราคาแพง ? ในการผลิตสิ่งสำคัญและมีค่ามากที่สุดตามชื่อของมันเลย clone โคลนคือสิ่งที่เป็นเซลล์แรกเริ่มของกระบวนการผลิต โดยอาศัยความสามารถในความเป็นเซลล์ที่แบ่งตัวได้ไม่รู้จบ โดยยังคงคุณสมบัติต่างๆ เหมือนเซลล์แรกเริ่มที่แบ่งตัวเองออก เมื่อนำเซลล์ที่เป็นโคลนไปเลี้ยงในถัง ที่มีการให้สารอาหาร อุณหภูมิ ความเป็นกรดด่างที่เหมาะสม มันจะแบ่งตัว และผลิตสาร antibody ที่เหมือนๆ กันออกมาเป็นจำนวนมาก เมื่อรวบรวม ผ่านกระบวนการให้บริสุทธิ์ ได้เป็นยาสำเร็จรูป ความแพงจึงอยู่ที่การได้มาซึ่งโคลนที่เป็นตัวแรกเริ่มนี่ล่ะ ต้องผ่านการวิจัยพัฒนา การพิสูจน์ การทดลองนับครั้งไม่ถ้วน เพื่อจะได้หลักประกันว่า จะเป็นแม่พิมพ์โปรตีนที่สมบูรณ์ตลอดไป บริษัทจะจดสิทธิบัตรยา เพื่อประกันว่าจะไม่มีใครเลียนแบบได้ ภาพจาก https://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/immune-checkpoint-inhibitors-bring-new-hope-to-cancer-patients/20067127.article?firstPass=false 3. ยาที่กำลังวิจัยเป็นยาอะไร เกี่ยวข้องอะไรกับรางวัลโนเบล ? โดยธรรมชาติทุกกลไกในร่างกายต้องมีการกระตุ้นและยับยั้งเป็นวิถีทาง เพราะเราไม่อาจให้กลไกใดทำงานได้โดยไม่มีสิ่งตรงข้ามคอยหยุดยั้ง ลองนึกถึงกลไกการห้ามเลือด หากมีแต่กลไกการห้ามเลือดให้หยุดไหล ไม่มีกลไกใดคอยละลายลิ่มเลือดที่เหมือนพลาสเตอร์ปิดแผลจะเกิดอะไร ในกระบวนการภูมิคุ้มกันก็เช่นเดียวกัน กลไกการปกป้องนี้ก็มีเบรกที่หยุด เพื่อไม่ให้เกิดการทำงานที่มากเกินกว่าร่างกายจะควบคุมได้ จนเสียสมดุล สิ่งที่ทั้งสองท่านค้นพบนี้เหมือนกัน ต่างกันเพียงตำแหน่งที่เป็นจุดห้ามเท่านั้น ปี 2018 คณะกรรมการรางวัลโนเบล ที่กรุงสตอกโฮล์ม ประเทศสวีเดน ประกาศมอบ รางวัลโนเบลการแพทย์ แก่ นายเจมส์ พี. อัลลิสัน ศาสตราจารย์จากศูนย์มะเร็งเอ็ม.ดี. แอนเดอร์สัน มหาวิทยาลัยเท็กซัส และนายทาซูกุ ฮอนโจ ประเทศญี่ปุ่น จากผลงานการค้นพบวิธีบำบัดมะเร็ง ด้วยการควบคุมการตอบสนองเชิงลบในระบบภูมิคุ้มกัน (checkpoint inhibitor) เซลล์มะเร็งมีความสามารถในการแบ่งตัวได้อย่างรวดเร็วโดยไม่ถูกกลไก การทำลายในธรรมชาติที่จะคอยยับยั้งการแบ่งเซลล์อย่างผิดปรกติได้ ก็โดยกระบวนการตบตากลไกการทำงานของภูมิคุ้มกันหลากหลายวิธี นักวิทยาศาสตร์ทั้งสองท่านนี้ได้ค้นพบหนึ่งในวิธีที่เซลล์มะเร็งใช้หลบซ่อน นักวิจัยจากจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยเลือกวิธีของประเทศญี่ปุ่นที่ได้ค้นพบว่า โดยปรกติ โปรตีน PD-1 ซึ่งอยู่บนผิวของเม็ดเลือดขาว T- lynphocyte จะจับคู่กับโปรตีน PD-L1 ที่อยู่บนผิวเซลล์ปรกติโดยทั่วไปในร่างกาย ก่อให้เกิดกลไกยับยั้งไม่ให้เม็ดเลือดขาวทำลายเซลล์มากเกินไป ซึ่งในธรรมชาติ จะเป็นกลไกไม่ให้ร่างกายเกิดสภาวะต่อต้านร่างกายตนเอง หรือในกรณีพิเศษ เช่น หญิงตั้งครรภ์ก็เป็นกลไกให้ร่างกายไม่ให้ต่อต้านทารก เซลล์มะเร็งก็ใช้วิธีนี้เป็นกลไกปกป้องตนเองด้วยการสร้างโปรตีน PD-L1 เป็นจำนวนมากบนเซลล์เมมเบรน เพื่อไม่ให้เซลล์เม็ดเลือดขาวเข้ามาทำลาย เมื่อนักวิทยาศาสตร์ค้นพบกลไกนี้ ก็สร้างยาที่มีความสามารถในการจับกับ โปรตีน PD-1 บน T- lymphocyute เช่น Trecentriq, Bavencio Infinzi หรือโปรตีน PD-L1 บนเซลล์มะเร็ง เช่น Keytruda, Opdivo เป็นต้น เรียกว่า Checkpoint inhibitor immunotherapy ภาพจาก https://absoluteantibody.com/antibody-resources/antibody-engineering/humanisation/ 4. จะพัฒนาเป็นยา monoclonal antibody แบบไหน ? ยาที่วางจำหน่ายไปแล้วในท้องตลาดในข้างต้นทั้งเหมดเป็น fully humanized ในขณะที่ยากำลังพัฒนากล่าวว่า ทดสอบได้ผลว่ามีความสามารถในการยับยั้ง PD1 และกำลังปรับปรุงให้มีความคล้ายของมนุษย์ แต่จะทำแอนติบอดีต้นแบบจากหนูเพิ่ม อีก 10 ชนิด เนื่องจากมีโอกาสเพียง 10% ที่ต้นแบบที่พัฒนาได้จะไม่ซ้ำกับของประเทศอื่น อะไรคือปรับปรุงให้มีความคล้ายกับมนุษย์ อะไรคือต้นแบบจากหนู แรกเริ่มยากลุ่มนี้ใช้เทคนิคที่ไม่ซับซ้อน โดยเอาแอนติเจนที่ต้องการไปใส่ในหนู ให้ผลิตแอนติบอดีที่มีความจำเพาะ จากใช้การรวมสารพันธุกรรมกับเซลล์มะเร็ง เกิดเป็นเซลล์ลูกผสมที่ผลิตแอนติบอดีได้ไม่จำกัด เนื่องจากเป็นเซลล์ที่เพาะเลี้ยงได้ จากคุณสมบัติที่ได้จากเซลล์มะเร็งที่แบ่งตัวไม่จำกัด ต่างจากเซลล์ธรรมชาติในร่างกาย แต่แอนติบอดีที่ผลิตได้เป็นโปรตีนที่มีความเหมือนกับแอนติบอดีของหนู 100% ผลคือ ร่างกายจะปฏิเสธว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม ต่อต้านและขับออกได้อย่างรวดเร็ว เวลาผ่านไปด้วยความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี นักวิทยาศาสตร์มีเทคนิคใหม่ในการสร้าง เซลล์ลูกผสมแบบใหม่ที่มีส่วนที่มีความจำเพาะต่อแอนติเจนเท่านั้นที่ยังเป็นโปรตีนจากหนู แต่โครงสร้างอื่นเป็นของมนุษย์ เรียกว่า chimeric เนื่องจากเป็นส่วนผสมของสองสายพันธุ์ เทคโนโลยียิ่งก้าวไกล เทคนิคการสร้าง monoclonal antibodies ยิ่งแปลกใหม่ จนในที่สุด นักวิทยาศาสตร์สามารถเกะเอาเฉพาะส่วนผันแปรเพียงเล็กน้อยที่ต้องการ ไปแปะไว้บนชิ้นส่วนอิมมูโนโกลบูลินที่เป็นรหัสพันธุกรรมของมนุษย์ เรียกว่า humanzied ซึ่งแต่ละการเปลี่ยนผ่านทำให้ยาที่ได้มีผลข้างเคียงน้อยลง และมีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น จนในที่สุดหลังจากผ่านไปหลายสิบปี นักวิทยาศาสตร์สามารถพัฒนาจนได้แอนติบอดี ที่เหมือนกับที่ร่างกายผลิตได้จริงๆ โดยมีความจำเพาะต่อแอนติเจนที่ต้องการใช้รักษา ฟังดูเหมือนง่าย แต่จริงๆ มันเป็นช่วงที่ยากมาก เพราะการถอดรหัสเบสเพื่อสร้าง กรดอะมิโนของหนูและคนต่างกัน แต่มันเกิดขึ้นได้เพราะการวิจัยที่ก้าวหน้าไปอย่างมาก ภาพจาก https://www.facebook.com/MNYWKS/photos/a.630207067120257/1265132353627722/?type=3&theater 5. ความก้าวหน้าถึงไหน ? จากที่อ่านจะมี 5 phase ตอนนี้เข้าสู่ phase ที่ 2 คือการพัฒนาตามที่กล่าวไว้ข้างต้น ผมได้รูปมานี้มาจาก facebook หนึ่งที่กล่าวถึงการพัฒนายานี้ในประเทศจีน ซึ่งปัจจุบันเราทราบกันดีว่า เค้าพัฒนาประเทศไปอย่างรวดเร็วมาก เห็นได้จากยาเพียง 1 ตัว เราสามารถเรียงลำดับความก้าวหน้าของยาแต่ละตัวได้ดังนี้ Keytruda และ Opdivo ผ่านการรับรองจาก US FDA แล้ว แต่เมื่อนำเข้าประเทศจีน ก็ถูกบังคับให้ทำ clinical trial ใหม่ เพื่อให้มั่นใจว่า ความแตกต่างทางพันธุกรรมไม่มีผล ซึ่งหากได้ผลดี ก็จะได้รับการรับรองให้วางจำหน่าย แล้วการทดสอบยาในมนุษย์มีกี่ phase ? ตามภาพจะเห็นมี I, II และ III ซึ่งเรียงความก้าวหน้าตามนี้เลย I หมายความว่าผ่านการทดสอบในห้องปฏิบัติการแล้วว่ามีประสิทธิภาพ และผ่านการทดสอบในสัตว์ทดลองมาแล้วว่ามีความปลอดภัย จึงจะมายื่นขอทดสอบในมนุษย์จำนวนไม่มาก เพื่อยืนยันความปลอดภัย เมื่อผ่านขั้นที่ 1 แล้วจึงจะเพิ่มจำนวนกลุ่มทดสอบและทดสอบในผู้ป่วยจริง เพื่อดูความปลอดภัยจากการใช้ยาในขนาดต่างๆ ที่ตั้งใจจะใช้ในการรักษา ถือว่าเป็น clinical phase II เมื่อได้ผลดีจึงจะการทดสอบในกลุ่มผู้ป่วยจริง ที่มีจำนวนมากขึ้น โดยเปรียบผลกับกลุ่มที่ไม่ได้รับยาเพื่อหาประสิทธิภาพ หรือ clinical trial phase III เมื่อได้ผลการทดสอบทั้งหมดแล้ว จึงจะยื่นขอขึ้นทะเบียนกับหน่วยงานภาครัฐได้ ในช่องจะเห็นคำว่า CTA review ต่อไปเป็นหน้าที่ของภาครัฐจะพิจารณาข้อมูลทั้งหมดว่า สมควรให้จำหน่ายหรือไม่ และมีอีกหนึ่งคำคือ IND approved ซึ่งเป็นการใช้ยาในกรณีพิเศษ เกิดขึ้นในกรณีที่คนไข้เป็นโรคที่ไม่มียารักษาได้ เช่น alziheimer แต่รู้ว่ามีบริษัทใดบริษัทหนึ่งกำลังพัฒนายาตัวนี้อยู่ ก็สามารถร้องขอที่จะเป็นผู้ใช้ยาในโครงการ ซึ่งภาครัฐก็ต้องประเมินว่า ยานั้นอยู่ในขั้นตอนใด มีความปลอดภัยที่จะใช้ในการทดลองในมนุษย์ได้หรือไม่ แต่ทั้งหมดที่กล่าวมานี้ คือยาที่ผลิตแล้วในระดับ Commercial scale แปลว่า หากได้รับการรับรอง ก็พร้อมที่ผลิตในปริมาณที่จะวางจำหน่ายจริง แต่ในโครงการที่กำลังเป็นข่าว ไม่ได้กล่าวถึงในขั้นตอนนี้ ซึ่งหากได้ผลดีในระดับห้องปฏิบัติการ ก็คงหา partner ทำงานต่อไป   Create Date : 05 พฤศจิกายน 2561 5 comments Last Update : 5 พฤศจิกายน 2561 16:46:03 น. Counter : 1644 Pageviews. Share Tweet

ผู้โหวตบล็อกนี้...

คุณNoppamas Bee, คุณtuk-tuk@korat, คุณSertPhoto, คุณสายหมอกและก้อนเมฆ, คุณสาวไกด์ใจซื่อ

ขอบคุณที่แชรร์นะครับ   โดย: จากเพื่อนถึงเพื่อน 5 พฤศจิกายน 2561 18:17:57 น.

อ่านเข้าใจง่ายค่ะ แต่ต้องอ่านซ้ำอีก ขอบคุณค่ะ   โดย: tuk-tuk@korat 5 พฤศจิกายน 2561 20:15:05 น.

วันนี้มาแบบวิชาการเต็มๆ เลย โหวต   โดย: จันทร์ใส 5 พฤศจิกายน 2561 22:54:20 น.

อ่านแล้วได้ความรู้เพิ่มขึ้นเยอะเลยค่ะ นี่ก็ว่าจะบริจาคอยู่เรื่อยๆ แหละค่ะ บันทึกการโหวตเรียบร้อยแล้วค่ะ บันทึกการโหวต Blog ในวันนี้ ผู้เขียน Blog หมวดเนื้อหา Blog ได้รับโหวต เจ้าหญิงไอดิน Fanclub Blog ดู Blog Max Bulliboo Klaibann Blog ดู Blog กะว่าก๋า Photo Blog ดู Blog JinnyTent Travel Blog ดู Blog tuk-tuk@korat Music Blog ดู Blog ไวน์กับสายน้ำ Diarist ดู Blog เริงฤดีนะ Sports Blog ดู Blog อุ้มสี Topical Blog ดู Blog ผู้ชายในสายลมหนาว Education Blog ดู Blog ระบบจะบันทึกคะแนนโหวต เฉพาะการโหวต 10 ครั้งล่าสุดในแต่ละวันเท่านั้น   โดย: สาวไกด์ใจซื่อ 6 พฤศจิกายน 2561 9:15:34 น.

มีหลานเพื่อนเป็นมะเร็งในสมอง กำลังทานยาที่มีผลเฉพาะ ... ยาพุ่งเป้า ... เห็นว่าดีขึ้นค่ะ เป็นยาทาน ก็กำลังรอดูผลอยู่   โดย: tuk-tuk@korat 20 ธันวาคม 2562 14:35:25 น.