|
กลไกการออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้า Fluoxetine ต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส
อาการซึมเศร้าที่เรียกว่า major depression นั้นหากเกิดเป็นครั้งคราวหลายครั้งก็เรียกว่า major depressive disorder เมื่อคิดเทียบกับ global burden of disease ก็จะพบว่ามีค่าสูงถึงร้อยละ 4.4 ซึ่งใกล้เคียงกับ ischemic heart disease และ diarrheal diseases เมื่อพิจารณาถึงบริเวณสมองที่มีความสำคัญต่อพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดอาการซึมเศร้าที่มีการศึกษาวิจัยในวงกว้าง ได้แก่ ฮิปโปแคมปัส (hippocampus), prefrontal cortex และ amygdala ยาที่ใช้ในการรักษาอาการนี้มีให้เลือกหลายกลุ่ม แต่กลุ่มยาที่นิยมสั่งจากและจัดเป็น First-line antidepressant ในเด็กและวัยรุ่นคือ ยาต้านเศร้ากลุ่ม Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) โดยเฉพาะยา Fluoxetine [1] ในบทความนี้จะกล่าวถึงทฤษฏีใหม่เกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ของยานี้ที่เสนอว่าผลทางคลินิกที่เกิดจากยาเป็นผลมาจากการสร้างเซลล์ประสาทมากขึ้นในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส
ถึงแม้ว่าสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดโรคนี้ยังอยู่ในระหว่างการศึกษา แต่นักวิจัยจำนวนมากก็ได้ให้ความสนใจในบทบาทของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสต่อกลไกการเกิดอาการซึมเศร้าเป็นอย่างยิ่ง ด้วยเหตุผลต่อไปนี้ [2]
ประการแรกในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสมีตัวรับของกลูโคคอร์ติคอยด์ (glucocorticoids) จำนวนมาก โดยสารนี้หลั่งออกมาต่อมหมวกไตเพื่อตอบสนองสภาวะที่เกิดความเครียด และการทำงานที่เพิ่มขึ้นของระบบ hypothalamicpituitaryadrenal (HPA) axis ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งบอกถึงภาวะซึมเศร้า
ประการที่สองสมองส่วนฮิปโปแคมปัสทำหน้าที่เป็น negative feedback ควบคุมการทำงานของระบบ HPA axis ซึ่งควบคุมการหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ และพบว่าในผู้ป่วยที่มีอาการซึมเศร้าไม่สามารถควบคุมระบบ HPA axis ได้จึงทำงานมากกว่าปกติ
เหตุผลประการต่อมาเกิดจากข้อสังเกตที่ว่า เมื่อเกิดภาวะเครียดเรื้อรังหรือมีปริมาณกลูโคคอร์ติคอยด์สูงขึ้น นำไปสู่การสูญเสียเซลล์ประสาทในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส ซึ่งยิ่งส่งผลให้การควบคุมระบบกำเนิดความเครียดคือ HPA axis ลดลงเป็นอย่างมาก
ประการสุดท้ายสมองส่วนฮิปโปแคมปัสมีโครงสร้างทางกายวิภาคที่เชื่อมต่อกับสมองส่วน amygdala และ prefrontal cortex ซึ่งมีส่วนร่วมกันในการควบคุมสภาวะอารมณ์ (mood) และการรู้คิด (cognition)
มีอาการทางประสาท (neurological conditions) และทางจิตเวช (psychiatric conditions) หลายกลุ่มที่มีความสัมพันธ์กับภาวะลีบหรือฝ่อของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส (hippocampal atrophy) ซึ่งยืนยันได้จากภาพถ่ายสมองที่ใช้เทคโนโลยี Magnetic resonance imaging (MRI) เป็นต้น
สำหรับกลุ่มอาการที่อาจทำให้เกิดภาวะสมองส่วนฮิปโปแคมปัสฝ่อ (hippocampal atrophy) ได้แก่ Normal aging preceding dementia, Alzheimers disease, Cushings syndrome, Post-traumatic stress disorder (PTSD), Recurrent depressive illness, Schizophrenia, Epilepsy และ Parkinsons disease และกลุ่มยาที่อาจมีผลป้องกันสมองส่วนฮิปโปแคมปัสฝ่อที่ระบุในรายงานงานวิจัย เช่น Selective serotonin reuptake enhancers (เช่น tianeptine), Selective serotonin reuptake inhibitors (เช่น fluoxetine), Phenytoin, Lithium, Antipsychotics, Tricyclic antidepressants (TCADs), Antagonists of excitatory amino acids, Anticholinestreases (เช่น donepezil, tetrahydroacidrine; tacrine), Estrogens, Mifepristone, Adinazolam และ Cynoketone [2]
มีรายงานวิจัยเสนอว่าความเครียดเหนี่ยวนำให้เกิดการสูญเสียเซลล์ประสาทในฮิปโปแคมปัสโดยเฉพาะเซลล์ประสาทที่เรียกว่า CA3 pyramidal neurons และทำให้ปริมาตรสมองส่วนนี้ลดลงซึ่งอาจเป็นส่วนหนึ่งของลักษณะพยาธิสรีรวิทยาของความเจ็บป่วยทางจิตเวชที่เกี่ยวข้องกับความเครียด เช่น อาการซึมเศร้า เป็นต้น โดยพบว่าอาการซึมเศร้าทำให้การสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสลดลง และเมื่อทดสอบในหนูขาวโดยใช้โมเดล learned helplessness behavior พบว่ายา fluoxetine สามารถลดอาการซึมเศร้า และเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ในบริเวณเดนเตตไจรัส (dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส [3] นอกจากนี้ยังมีรายงานการวิจัยหลายฉบับที่แสดงให้เห็นว่ายาต้านเศร้า (antidepressants) เช่น tricyclic antidepressants, serotonin selective reuptake inhibitors, และ atypical antipsychotics เช่น olanzapine เพิ่มการสร้างเซลล์ประสาท (adult neurogenesis) ในบริเวณเดนเตตไจรัส (dentate gyrus) ของสมองส่วนฮิปโปแคมปัส [4] และอาจมีผลต่อสมองส่วน prefrontal cortex [5]
การใช้ยาต้านเศร้า fluoxetine ในระยะยาวทำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น และอาจเป็นไปได้ว่าผลทางคลินิกที่ดีขึ้นของยากลุ่มนี้จำเป็นต้องเกิดผ่านการเหนี่ยวนำให้สมองส่วนฮิปโปแคมปัสสร้างเซลล์ประสาทเพิ่มมากขึ้น และเมื่อใช้โมเลกุลติดตาม (marker) ที่ใช้ระบุว่าเซลล์กำลังแบ่งตัวคือ bromodeoxyuridine (BrdU) ซึ่งจัดเป็น thymidine analog พบว่าร้อยละ 75 ของ BrdU-positive cells มีลักษณะทางสัณฐานเป็นเซลล์ประสาทและแสดงโมเลกุลที่จำเพาะต่อเซลล์ประสาท (neuronal marker) เช่น NeuN หรือ NSE มีเพียงร้อยละ 13 เท่านั้นที่แสดงโมเลกุลที่จำเพาะต่อเซลล์เกลีย (glial marker) คือ GFAP [6]
Santarelli และคณะ [7] รายงานผลงานวิจัยที่โดดเด่นมาก โดยเมื่อตัดยีนของตัวรับที่จำเป็นต่อการออกฤทธิ์ของยาต้านเศร้า คือ 5-HT1A (Serotonin 1A receptor null mice) พบว่าหนูถีบจักรไม่ตอบสนองต่อผลการรักษาและไม่มีการสร้างเซลล์ประสาทใหม่เพิ่มขึ้นแต่อย่างใด เมื่อให้รังสีเอกซ์ (X-irradiation) ไปยังพื้นที่สมองส่วนฮิปโปแคมปัสอย่างจำเพาะพบว่าสามารถยับยั้งการสร้างเซลล์ประสาทใหม่และยับยั้งผลทางการรักษา กล่าวคือหนูยังคงแสดงอาการซึมเศร้าแม้ว่าจะได้รับยาร่วมด้วยก็ตาม งานวิจัยนี้จึงเป็นตัวอย่างที่แสดงให้เห็นอย่างเด่นชัดว่าผลทางพฤติกรรมที่ดีขึ้นซึ่งเกิดจากการให้ยาต้านเศร้าระยะยาวจำเป็นต้องเกิดผ่านกระบวนการกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัส
Experiment Behavior Hippocampal Neurogenesis Stress Alone Depressed Decreased Stress Plus Prozac Normal Normal
Experiment Behavior Hippocampal Neurogenesis Stress Alone Depressed Decreased Stress Plus Prozac Normal Normal Stress + x-ray + Prozac Depressed (decreased by the x-rays)
ที่มา PsychEducation.org //www.psycheducation.org/mechanism/7Aneurogenesis.htm
นักวิจัยอีกคณะ [8] ได้เพาะเลี้ยงเซลล์ต้นกำเนิดประสาท (neural stem cells) ที่ได้จากสมองส่วนฮิปโปแคมปัสของหนูขาวที่โตแล้ว เพื่อศึกษาฤทธิ์ของยา fluoxetine ในการปกป้องเซลล์ประสาท (neuroprotection) และฤทธิ์การเหนี่ยวนำเซลล์ต้นกำเนิดประสาทให้เจริญพัฒนาไปเป็นเซลล์ในระบบประสาท (neural differentiation) พบว่าความเข้มข้นของยา fluoxetine ในขนาด 20 microM สามารถเพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทอย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มปริมาณ mRN และโปรตีน Bcl-2 ในวันที่เจ็ด นอกจากนี้ยังพบว่าการที่ fluoxetine มีผลกระตุ้นการทำงานของ Bcl-2 สามารถยับยั้งฤทธิ์ของ Fas ligand ที่เหนี่ยวนำให้เซลล์ต้นกำเนิดประสาทตายแบบ apoptosis ซึ่งผ่านการทำงานของเอนไซม์ caspase ยิ่งกว่านั้นยังพบว่ายา fluoxetine สามารถกระตุ้นการพัฒนาใยประสาท (neurite) ซึ่งหมายถึง เดนไดรต์และแอกซอน และสามารถกระตุ้นการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทไปเป็นเซลล์ประสาทซีโรโตนิน
แต่อย่างไรก็ตามมีการศึกษาหนึ่งพบว่ายา fluoxetine ออกฤทธิ์ที่ early progenitors และเมื่อตรวจสอบอย่างละเอียดพบว่าเซลล์กลุ่มดังกล่าวจัดเป็น neuronal progenitors ซึ่งจะเจริญพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาท ทั้งนี้ยา fluoxetine ไม่ได้มีผลต่อการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิดประสาทในบริเวณเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสแต่อย่างใด แสดงว่าผลของยาที่เหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่นั้นเกิดตัวยาไปมีผลต่อ neuronal progenitors [9] สำหรับวิถีการกระตุ้นการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในระดับเซลล์และยีนพบว่า การกระตุ้นตัวรับ 5HT1A สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ได้ [10] ยาต้านเศร้าทำให้ระดับ cAMP, cAMP dependent protein kinase, cAMP response element binding protein (CREB) และ Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) เพิ่มขึ้น ซึ่งสารเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการสร้างเซลล์ประสาทใหม่
นอกจากมีการศึกษาผลของยา fluoxetine ในโมเดลโรคซึมเศร้าแล้ว ยังมีการศึกษาผลของยานี้ต่อการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสเพื่อค้นคว้าความเป็นไปได้ในการรักษากลุ่มโรคต่างๆ มีการศึกษาหนึ่งที่นักวิจัยได้ศึกษาหนูถีบจักร Ts65Dn ที่ใช้เป็นโมเดลของกลุ่มอาการดาวน์ (Down syndrome) พบการแบ่งตัวของเซลล์ในบริเวณบริเวณเดนเตตไจรัสของสมองส่วนฮิปโปแคมปัสที่น้อยกว่าหนูถีบจักรกลุ่มปกติ เมื่อให้ยา fluoxetine ระยะเวลามากกว่า 3 สัปดาห์แก่หนูกลุ่มที่มีอาการดาวน์พบว่ายานี้เพิ่มการแบ่งตัวของเซลล์เพื่อสร้างเซลล์ประสาทและมีอัตราการอยู่รอดของเซลล์ประสาทนี้ในระดับที่ใกล้เคียงกับหนูกลุ่มปกติ [11]
สมองส่วนฮิปโปแคมปัสนอกจากจะมีบทบาทต่อการจดจำและการเรียนรู้แล้วยังมีความสำคัญต่อภาวะอารมณ์โดยเฉพาะความเครียดที่บทบาทสำคัญในกลไกการเกิดโรคซึมเศร้า ปัจจุบันนี้มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือได้ว่าการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ในสมองส่วนฮิปโปแคมปัสเป็นปรากฏการณ์ที่จำเป็นต่อผลทางการรักษาของยาต้านเศร้า จากงานวิจัยหลายฉบับได้แสดงให้เห็นว่าผลของยากลุ่มนี้ต่อการแบ่งตัวของเซลล์และการพัฒนาไปเป็นเซลล์ประสาทใหม่ในฮิปโปแคมปัสนั้นเกิดจากการบริหารยาในระยะยาวไม่ใช่การให้ยาแบบเฉียบพลันซึ่งสอดคล้องกับผลทางคลินิกที่สังเกตได้เมื่อให้ยาแก่ผู้ป่วยแล้วประมาณ 3-4 สัปดาห์
เอกสารอ้างอิง
1. The Medical Management of Depression, the New England Journal of Medicine, 2005;353:1819-34. 2. Is hippocampal atrophy a future drug target?, Med Hypotheses. 2007;68(6):1300-6. Epub 2006 Nov 13 //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17098374&query_hl=3&itool=pubmed_docsum 3. Hippocampal cell proliferation regulation by repeated stress and antidepressants. Neuroreport. 2006 Jun 26;17(9):863-7. //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16738477&query_hl=3&itool=pubmed_docsum 4. Malberg, 2004 J.E. Malberg, Implications of adult hippocampal neurogenesis in antidepressant action, J. Psychiatry Neurosci. 29 (2004), pp. 196205. 5. Kodama et al., 2004 M. Kodama, T. Fujioka and R.S. Duman, Chronic olanzapine or fluoxetine administration increases cell proliferation in hippocampus and prefrontal cortex of adult rat, Biol. Psychiatry 56 (2004), pp. 570580. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (427 K) //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=15476686&query_hl=3&itool=pubmed_DocSumSantarelli et al., 2003 L. 6. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. J Neurosci. 2000 Dec 15;20(24):9104-10 //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=11124987&query_hl=3&itool=pubmed_DocSum 7. Santarelli, M. Saxe, C. Gross, A. Surget, F. Battaglia and S. Dulawa et al., Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants, Science 301 (2003), pp. 805809. //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12907793&query_hl=3&itool=pubmed_DocSum 8. Antidepressant administration modulates neural stem cell survival and serotoninergic differentiation through bcl-2, Curr Neurovasc Res. 2007 Feb;4(1):19-29 //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17311541&query_hl=3&itool=pubmed_DocSum 9. Fluoxetine targets early progenitor cells in the adult brain, Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 23;103(21):8233-8. Epub 2006 May 15. //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16702546&query_hl=3&itool=pubmed_docsum 10. Jacobs B, Tanapat P, Reeves A, Gould E (1998) Serotonin stimulates the production of new hippocampal granule neurons via the 5HT1A receptor in the adult rat. Soc Neurosci Abstr 23:1992. 11. Fluoxetine rescues deficient neurogenesis in hippocampus of the Ts65Dn mouse model for Down syndrome Exp Neurol. 2006 Jul;200(1):256-61. Epub 2006 Apr 19 //www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=16624293&query_hl=3&itool=pubmed_docsum
Create Date : 01 พฤษภาคม 2550 |
Last Update : 1 พฤษภาคม 2550 14:03:32 น. |
|
55 comments
|
Counter : 27623 Pageviews. |
|
|
|
โดย: หน่อยอิง วันที่: 1 พฤษภาคม 2550 เวลา:9:28:44 น. |
|
|
|
โดย: Dr.Manta วันที่: 1 พฤษภาคม 2550 เวลา:11:34:07 น. |
|
|
|
โดย: ซึมเศ้ราแมน IP: 124.120.166.196 วันที่: 2 พฤษภาคม 2550 เวลา:0:59:27 น. |
|
|
|
โดย: Due_n วันที่: 2 พฤษภาคม 2550 เวลา:2:17:26 น. |
|
|
|
โดย: Luo Wenyou IP: 158.108.88.92 วันที่: 3 พฤษภาคม 2550 เวลา:12:38:39 น. |
|
|
|
โดย: susit IP: 202.228.229.71 วันที่: 2 กรกฎาคม 2550 เวลา:10:43:42 น. |
|
|
|
โดย: Crist IP: 67.84.58.48 วันที่: 18 กรกฎาคม 2550 เวลา:17:24:07 น. |
|
|
|
โดย: Nikodemos IP: 124.51.21.104 วันที่: 19 กรกฎาคม 2550 เวลา:8:31:35 น. |
|
|
|
โดย: ningnong IP: 203.144.187.18 วันที่: 10 กันยายน 2550 เวลา:9:55:04 น. |
|
|
|
โดย: Carlziessss IP: 203.113.17.155 วันที่: 5 พฤศจิกายน 2550 เวลา:12:46:48 น. |
|
|
|
โดย: ซึมเศร้าเหทือนกัน IP: 58.9.93.50 วันที่: 30 พฤศจิกายน 2550 เวลา:1:49:47 น. |
|
|
|
โดย: ซึมเศร้า??? IP: 203.150.104.150 วันที่: 11 ธันวาคม 2550 เวลา:20:16:13 น. |
|
|
|
โดย: เนตร IP: 202.28.27.6 วันที่: 14 ธันวาคม 2550 เวลา:12:51:54 น. |
|
|
|
โดย: ชลธิชา IP: 58.147.85.2 วันที่: 15 มกราคม 2551 เวลา:2:39:26 น. |
|
|
|
โดย: ชลธิชา IP: 58.147.85.2 วันที่: 15 มกราคม 2551 เวลา:2:44:32 น. |
|
|
|
โดย: ยาโย IP: 117.47.148.106 วันที่: 17 มกราคม 2551 เวลา:12:49:47 น. |
|
|
|
โดย: ยาตรา IP: 203.113.50.9 วันที่: 16 กุมภาพันธ์ 2551 เวลา:22:36:56 น. |
|
|
|
โดย: susu ka IP: 125.24.210.221 วันที่: 2 กรกฎาคม 2551 เวลา:8:19:28 น. |
|
|
|
โดย: opp IP: 118.172.67.170 วันที่: 2 กรกฎาคม 2551 เวลา:10:13:20 น. |
|
|
|
โดย: nidhiporn วันที่: 1 กันยายน 2551 เวลา:10:28:09 น. |
|
|
|
โดย: ประสบการณ์ IP: 125.27.142.190 วันที่: 14 กันยายน 2551 เวลา:17:26:46 น. |
|
|
|
โดย: เป็นด้วย IP: 58.8.96.7 วันที่: 18 ตุลาคม 2551 เวลา:0:37:20 น. |
|
|
|
โดย: iiii IP: 117.47.176.245 วันที่: 7 ธันวาคม 2551 เวลา:9:43:10 น. |
|
|
|
โดย: Fluoxetine IP: 202.69.136.82 วันที่: 11 ธันวาคม 2551 เวลา:13:37:36 น. |
|
|
|
โดย: อยากรู้ค่ะ IP: 124.120.167.80 วันที่: 18 ธันวาคม 2551 เวลา:18:40:04 น. |
|
|
|
โดย: กั้ง IP: 124.121.73.18 วันที่: 4 เมษายน 2552 เวลา:19:49:43 น. |
|
|
|
โดย: กั้ง IP: 124.121.73.18 วันที่: 4 เมษายน 2552 เวลา:19:55:19 น. |
|
|
|
โดย: หมอชาวบ้าน IP: 112.142.124.205 วันที่: 29 กรกฎาคม 2552 เวลา:13:26:48 น. |
|
|
|
โดย: ธง IP: 125.26.139.129 วันที่: 20 ตุลาคม 2552 เวลา:14:48:05 น. |
|
|
|
โดย: WORRA IP: 202.12.118.61 วันที่: 9 พฤศจิกายน 2552 เวลา:11:05:25 น. |
|
|
|
โดย: ppp IP: 119.42.97.48 วันที่: 20 พฤศจิกายน 2552 เวลา:11:14:24 น. |
|
|
|
โดย: ขี้ขม IP: 210.1.59.100 วันที่: 11 กุมภาพันธ์ 2553 เวลา:15:25:37 น. |
|
|
|
โดย: l2yuk IP: 222.123.198.217 วันที่: 19 กุมภาพันธ์ 2553 เวลา:21:39:54 น. |
|
|
|
โดย: l2yuk IP: 222.123.198.217 วันที่: 19 กุมภาพันธ์ 2553 เวลา:21:44:19 น. |
|
|
|
โดย: ivy IP: 114.128.2.92 วันที่: 1 มีนาคม 2553 เวลา:15:43:26 น. |
|
|
|
โดย: ไก่ IP: 124.122.219.122 วันที่: 3 เมษายน 2553 เวลา:21:36:11 น. |
|
|
|
โดย: nut IP: 58.10.171.145 วันที่: 17 กันยายน 2554 เวลา:17:13:06 น. |
|
|
|
โดย: มิว IP: 101.108.24.19 วันที่: 18 กุมภาพันธ์ 2555 เวลา:21:28:17 น. |
|
|
|
โดย: www.thaielectricfence.com IP: 125.24.223.49 วันที่: 8 พฤษภาคม 2555 เวลา:1:09:48 น. |
|
|
|
โดย: ชยานันท์ สุมานิก IP: 61.90.52.6 วันที่: 15 พฤษภาคม 2555 เวลา:10:23:58 น. |
|
|
|
โดย: ชยานันท์ สุมานิก IP: 61.90.52.6 วันที่: 15 พฤษภาคม 2555 เวลา:10:27:52 น. |
|
|
|
โดย: รี IP: 110.49.249.108 วันที่: 29 มิถุนายน 2555 เวลา:1:35:48 น. |
|
|
|
โดย: อรรถพล IP: 58.11.78.231 วันที่: 10 ตุลาคม 2555 เวลา:21:13:42 น. |
|
|
|
โดย: Spurs IP: 110.77.238.228 วันที่: 16 เมษายน 2556 เวลา:22:19:23 น. |
|
|
|
โดย: มานะ IP: 49.49.166.15 วันที่: 8 พฤษภาคม 2556 เวลา:1:40:46 น. |
|
|
|
โดย: สุ IP: 110.168.108.236 วันที่: 27 มิถุนายน 2556 เวลา:3:20:30 น. |
|
|
|
โดย: ทวีพร IP: 172.6.153.86 วันที่: 10 กันยายน 2556 เวลา:10:55:21 น. |
|
|
|
โดย: เจ้าชายกาแฟ IP: 122.155.43.6 วันที่: 3 พฤษภาคม 2557 เวลา:20:11:25 น. |
|
|
|
โดย: มะ IP: 49.230.144.49 วันที่: 29 พฤษภาคม 2557 เวลา:21:14:31 น. |
|
|
|
โดย: Bow IP: 1.47.11.92 วันที่: 2 ธันวาคม 2557 เวลา:17:45:16 น. |
|
|
|
โดย: rain IP: 180.183.97.201 วันที่: 27 พฤษภาคม 2559 เวลา:10:21:00 น. |
|
|
|
โดย: ชวิสรา IP: 49.231.30.9 วันที่: 15 กรกฎาคม 2559 เวลา:15:01:10 น. |
|
|
|
โดย: guz IP: 1.20.76.252 วันที่: 8 กันยายน 2559 เวลา:13:31:37 น. |
|
|
|
โดย: ลิษา IP: 171.96.171.211 วันที่: 6 ตุลาคม 2559 เวลา:15:38:27 น. |
|
|
|
| |
|
|
อิ อิ อ่านนานมากเหมือนกัน
แวะมาทักทายวันฝนตกอากาศเย็นสบาย
ดูแลสุขภาพด้วยนะคะระยะนี้อากาศเปลี่ยนบ่อย