inflammation-induced insulin resistance

บทความนี้เป็นบทความที่เคย reveiw ไว้สมัยเรียนป.โทปีแรก ก็เลยเอามาลงไว้ เผื่อจะเป็นประโยชน์กับเค้าบ้าง ดีกว่าปล่อยทิ้งไว้เฉยๆ 55

***คำเตือน : บทความนี้มีลิขสิทธิ์ทางปัญญา ผู้ใดคัดลอกไปโดยไม่ได้รับอนุญาติ อาจถูกดำเนินคดีตามกฏหมาย***

จุดเริ่มต้นของความเชื่อมโยงระหว่าง Inflammation และ Insulin resistance
หลักฐานว่าภาวะ inflammation เกี่ยวข้องกับเบาหวานเกิดขึ้นเมื่อหลายศตวรรษที่ผ่านมา โดยพบว่าเมื่อมีระดับของ sodium salicylate สูง (5.0-7.5 g/d) จะทำให้มีการลดลงของระดับน้ำตาลในปัสสาวะของผู้ป่วยเบาหวานที่มีอาการไม่รุนแรงซึ่งคาดว่าน่าจะเป็น type 2 diabetes (T2D) ในปี 1976 Ebstein พบว่า sodium salicylate สามารถทำให้อาการของโรคเบาหวานหายไปได้ เช่นเดียวกับงานวิจัยของ Williamson ปี 1901 ซึ่งพบว่า sodium salicylate สามารถเหนี่ยวนำให้มีการ excretion ของน้ำตาลลดลง ต่อมาในปี 1957 มีรายงานว่าการให้ aspirin ที่ความเข้มข้นสูงแก่ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ต้องการอินซูลินเพื่อรักษาไขข้ออักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคไข้รูมาติกนั้นจะทำให้ผู้ป่วยไม่ต้องการการฉีดอินซูลินอีกต่อไป ถึงแม้หยุดให้อินซูลินแล้วรักษาด้วย aspirin เพียงอย่างเดียวก็ยังพบว่าระดับน้ำตาลมีค่าใกล้เคียงปกติ เมื่อหยุดให้ aspirin พบว่าผลจาก glucose tolerance test มีความผิดปกติ มีรายงานของ Reid ซึ่งได้ทำการศึกษาในผู้ป่วย 7 คน โดย 4 คนมีน้ำหนักเกินและมีอาการอย่างอ่อน ในขณะที่อีก 3 คนมีลักษณะผอมและมีอาการเบาหวานรุนแรง เมื่อให้ aspirin ที่ความเข้มข้นสูง (5.0-8.0 g/d) แก่ผู้ป่วยเป็นเวลา 2 อาทิตย์ พบระดับ fasting blood glucose ลดลงจาก 190 mg/dl เป็น 92 mg/dl และยังมีงานวิจัยอื่นที่ให้ผลเช่นเดียวกัน การศึกษากลไกที่ทำให้ระดับน้ำตาลลดลงได้มุ่งเน้นไปที่การหลั่งของอินซูลินเนื่องจากมีความสำคัญต่อพยาธิสภาพของโรคเบาหวาน แต่ก็ยังไม่สามารถสรุปได้ ในขณะที่ยังไม่ค่อยให้ความสำคัญในการศึกษา insulin resistance ในขณะนั้น จนปัจจุบันมีการพยายามที่จะศึกษาภาวะ inflammation และ insulin resistance
ถึงแม้ว่าระบาดวิทยาของการเกิด inflammation ซึ่งเกี่ยวข้องกับ T2D หรือ obesity มีน้อยมากในช่วงปลายปี 1950 และ 1960 แต่กลับพบสูงในภาวะที่เกี่ยวข้องกับการมีไฟบริโนเจนสูงในกระแสเลือดหรือ acute phase reactant ตัวอื่นๆ จึงเป็นความล้มเหลวในการพยายามอธิบายพยาธิสภาพ แต่ในปัจจุบันมีการศึกษาทางระบาดวิทยาที่ช่วยยืนยันแล้ว การเพิ่มสูงขึ้นของ marker และ mediators ในภาวะ inflammation และ acute-phase reactants เช่น fibrinogen, C-reactive protein (CRP), sialic acid, IL-6, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) และ white blood cell เกี่ยวข้องกับการเกิด T2D พบว่า Marker ของการเกิด inflammation และ coagulation ลดลงเมื่อมีการปรับปรุงการใช้ชีวิตประจำวัน เช่นเดียวกับการเข้าโปรแกรมป้องกันโรคเบาหวาน แต่พบว่า adipose tissue-derived proinflammatory cytokines เช่น TNF- สามารถทำให้เกิด insulin resistance ได้ จึงเป็นจุดเริ่มต้นให้เกิดความคิดในการพยายามที่จะอธิบายพยาธิวิทยา

Molecular pathway ที่เชื่อมโยงระหว่าง Inflammation และ Insulin resistance
Hotamisligil และ Karasil เป็นกลุ่มแรกที่แสดงให้เห็นว่า proinflammatory cytokine เช่น TNF- สามารถเหนี่ยวนำให้เกิด insulin resistance ได้ สิ่งนี้ถือเป็นการปฏิวัติความคิดใหม่ โดยสารซึ่งถูกสร้างโดยไขมันจะไปมีผลต่อเมตาบอลิซึม แนวคิดคือไขมันเป็นที่ที่มีการสร้าง cytokine และ bioactive substances อื่นๆ รวมทั้ง TNF-, leptin, IL-6, resistin, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), PAI-1, angiotensinogen, visfatin, retinol-binding protein-4, serum amyloid A (SAA) ซึ่ง Adiponectin ก็ถูกสร้างโดยไขมันเช่นเดียวกัน แต่จะมีการแสดงออกที่ลดลงเมื่อมี adiposity เพิ่มขึ้น โดยทั้ง Adiponectin และ leptin เป็น adipokines ซึ่งถูกสร้างโดย adipocytes ส่วน TNF-, IL-6, MCP-1, visfatin และ PAI-1 จะมีการแสดงออกเมื่อมี activated macrophage ในระดับสูง ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณสารที่ถูกสร้างโดย adipocyte กับ adipose tissue macrophage ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ในขณะที่ที่มีการสร้าง resistin นั้นมีความซับซ้อนมาก มีทั้ง macrophage ของมนุษย์ และ adipocyte และ macrophage ในสัตว์กัดแทะ (rodent) โดยพบว่า TNF-, IL-6, resistin และ pro- หรือ anti-inflammatory cytokines อื่นๆมีส่วนเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะ subacute inflammatory state ซึ่งเกี่ยวข้องกับ obesity ส่วน MCP-1 และ chemokines อื่นๆมีบทบาทสำคัญในการ recruitment ของ macrophage ไปยังเนื้อเยื่อไขมัน (adipose tissue) ซึ่งcytokines และ chemokines เหล่านี้จะไปกระตุ้น intracellular pathway ในการเกิด insulin resistance และ T2D
นักวิจัยได้มุ่งเน้นไปที่การกระตุ้น intracellular pathway โดยกระบวนการ inflammation แทนที่จะมุ่งเน้นไปที่ cytokine ทีละตัว ซึ่งจะช่วยให้จัดเรียงความคิดได้ใหม่เกี่ยวกับ insulin resistance มีการศึกษาฤทธิ์ยับยั้งระดับน้ำตาลที่สูงในกระแสเลือด (antihyperglycemic effects) ของ salicylate ซึ่งเกี่ยวข้องกับ IKK และ NF-B อย่างไรก็ตามพบว่าการเพิ่มขึ้นของ adiposity จะกระตุ้นทั้ง JNK และ NF-B มีรายงานว่า proinflammatory หลายตัวจะกระตุ้น JNK และ IKK pathway รวมทั้ง cytokines และ TLRs สอดคล้องกับการศึกษาที่ทำการยับยั้งยีน JNK หรือ IKK/NF-B แล้วพบว่าทำให้ภาวะ insulin resistance ดีขึ้นได้ มีข้อสันนิษฐานหลายข้อที่อาจจะอธิบายได้ว่า obesity กระตุ้น JNK และ NF-B ได้อย่างไร ซึ่งแบ่งออกเป็น receptor และ nonreceptor pathway proinflammatory cytokines เช่น TNF- และ IL-1 กระตุ้น JNK และ IKK/NF-B ผ่านทาง classical receptor-mediated mechanism นอกจากนี้ JNK และ IKK/NF-B ยังถูกกระตุ้นโดยโดย pattern recognition receptors ซึ่งเป็นโปรตีนบนผิวเซลล์ที่สามารถจดจำสิ่งแปลกปลอมได้ รวมถึง TLRs และ receptor สำหรับ advanced glycation end products (RAGE) โดย TLR ligand หลายๆตัวเป็นผลิตภัณฑ์จากเชื้อจุลินทรีย์ รวมทั้ง PLS และ lipopeptides จากแบคทีเรีย จากการที่ TLRs สามารถจดจำ microbial lipid ได้จึงนำไปสู่ความคิดว่า endogenous lipids หรือ lipid conjugates อาจสามารถกระตุ้น TLRs 1 ตัวหรือมากกว่าใน obesity ซึ่งได้รับแรงสนับสนุนจากการศึกษาที่พบว่ากรดไขมันอิ่มตัวสามารถจับและกระตุ้น TLR4 และยังมีรายงานที่พบว่า RAGE สามารถจับกับ ligands ได้อย่างหลากหลาย รวมถึง endogenous advanced glycation end products (AGEs) และ microbial products ที่จำเพาะ ซึ่ง AGEs เป็น nonenzymatic adductsระหว่างกลูโคสและโปรตีนเป้าหมาย และมีอัตราการ turnover ที่ช้า ภาวะ prolonged hyperglycemia และการสร้าง AGEs ที่มากเกินจะสามารถไปกระตุ้น NF-B ได้

นอกจาก inflammatory cytokines และ pattern recognition receptors แล้วยังพบว่า cellular stress เช่น ROS และ ER stress ก็สามารถกระตุ้น JNK และ NF-B ได้เช่นกัน โดยพบว่า marker ของ oxidative stress จะเพิ่มขึ้นเมื่อมี adiposity แสดงให้เห็นถึงบทบาทของ ROS ในการเกิด insulin resistance จากโรคอ้วน (obesity-induced insulin resistance) กลไกหนึ่งที่น่าจะเป็นไปได้คือการกระตุ้น NADPH oxidase โดย lipid ที่สะสมอยู่ใน adipocytes ซึ่งทำให้มีการสร้าง ROS เพิ่มขึ้น โดยกลไกนี้จะมีการสร้าง TNF-, IL-6 และ MCP-1 สูงขึ้น และ adiponectin ที่ลดลง พบว่า antioxidant N-acetyl cysteine สามารถลด ROS และช่วยทำให้ insulin resistance ดีขึ้นในสัตว์ทดลองที่มีภาวะน้ำตาลในเลือดสูง (hyperglycemia) การสะสมของ lipid ยังจะไปกระตุ้น unfolded protein response ทำให้มี ER stress สูงในไขมันและตับ โดย ER stress สามารถไปกระตุ้น JNK นำไปสู่กระบวนการ serine phosphorylation ของ insulin receptor substrate-1 (IRS-1) นอกจากนี้ ER stress ยังสามารถกระตุ้น NF-B ได้เช่นกัน
Ceramides อาจจะมีการฟอร์มตัวภายใต้สภาวะ stress ของเซลล์และไปสนับสนุนการส่งสัญญาณของเซลล์ รวมถึงการควบคุมการตายแบบ apoptosis นอกจากนี้ไขมันที่อิ่มตัวก็สามารถกระตุ้นการสร้าง ceramides ได้ โดยจะสะสมในเนื้อเยื่อ เช่น กล้ามเนื้อ และอาจเกี่ยวข้อง
กับระดับการเกิด insulin resistance นอกจากนี้ ceramides ยังสามารถกระตุ้น inflammatory pathway รวมทั้ง JNK และ NF-B มีรายงานพบว่าภาวะที่มีไขมันเกินจะไปกระตุ้น PKC isoforms โดยการฉีดไขมันเข้าไป (acute lipid infusion) จะทำให้เกิดการกระตุ้น PKC-Ø ในกล้ามเนื้อของสัตว์กัดแทะ และ PKC-II, PKC-ในกล้ามเนื้อของมนุษย์ และยังอาจไปกระตุ้น IKK และ NF-B ได้อีกด้วย จากข้อมูลดังกล่าวนี้สรุปได้ว่า salicylates สามารถทำให้ insulin resistance ที่เกิดจากการฉีดไขมันดีขึ้น upstream activators หนึ่งตัวหรือมากกว่าของกระบวนการ inflammation อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิด insulin resistance แต่ยังต้องการข้อมูลมากกว่านี้เพื่อทราบว่าตัวไหนที่มีบทบาทมากกว่ากัน

กระบวนการ Transcription และ phosphorylation ใน insulin resistance
ทั้ง JNK และ IKK/NF-B มีบทบาทสำคัญใน insulin resistance ที่เกิดจาก inflammation โดย JNK เป็น stress kinase ซึ่งปกติจะทำหน้าที่เติมฟอสเฟตให้กับส่วน c-Jun ของ AP-1 transcription factor แต่ปัจจุบันยังไม่ทราบความสัมพันธ์แน่ชัดระหว่าง transcriptional pathway และ insulin resistance ที่เกิดจากการกระตุ้น JNK (JNK-induced-insulin resistance)
JNK ยังสนับสนุนการเกิด insulin resistance ผ่านทางการเติมหมู่ฟอสเฟตที่ตำแหน่ง serine ใน RS-1 โดย insulin receptor signaling ซึ่งปกติจะมีการกระตุ้นผ่านทางการเติมหมู่ฟอสเฟตที่ตำแหน่ง tyrosine พบว่าสามารถถูกยับยั้งโดย counteregulatory serine/threonine phosphorylations
ในทางตรงข้าม IKKมีความจำเพาะสูงต่อ substrate คือโปรตีน IB ซึ่งเป็น inhibitor ของ NF-B การเติมหมู่ฟอสเฟตโดย IKK ที่ IB สำหรับ proteasomal degradation ทำให้ IB เคลื่อนตัวเข้าไปในนิวเคลียสแล้วเกิดการกระตุ้นการแสดงออกของยีนที่เหนี่ยวนำให้เกิด insulin resistance IKK ไม่ได้ไปเติมหมู่ฟอสเฟตให้ IRS-1 เหมือน JNK ในการเกิด insulin resistance แต่จะผ่านทางการกระตุ้นกระบวนการถอดรหัสของ NF-B การมีการสะสมของไขมันที่เพิ่มขึ้นใน adipocytes นำไปสู่การสร้าง proinflammatory cytokines เช่น TNF-α, IL-6, IL-1β และresistin ซึ่งสามารถกระตุ้น JNK และ NF-B pathway ได้ นอกจากพวก cytokines แล้วยังมีการแสดงออกที่เพิ่มสูงขึ้นใน transcription factors, receptors และ chemokines ซึ่งจะไปเรียกพวก monocytes และกระตุ้นให้มีการ differentiation ไปเป็น macrophages

กระบวนการ Inflammation ยังเกี่ยวข้องกับ atherosclerosis แสดงให้เห็นว่า inflammation อาจมีความสำคัญในการเชื่อมโยงระหว่าง obesity กับพยาธิสภาพต่างๆ สัญญาณในการเกิด inflammation มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสะสมของไขมันที่อยู่ในผนังหลอดเลือดแดง atery รวมทั้งการกระตุ้น adhesion molecules P- และ E-seletin, ICAM-1 และ VCAM-1 โดย adherent cells สามารถเคลื่อนที่มาใน subendothelial space ซึ่งเป็นที่ที่มีการตอบสนองกระบวนอักเสบ พวก cytokines และ chemokines สร้าง MCP-1, macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α), MIP-1β, MIP-2, MIP-3α การกระตุ้น T cell ทำให้มีการแสดงออกของ IFN- และ lymphotoxin พวก macrophage, endothelial cells และ SMCs จะสร้าง TNF- ซึ่งทั้งหมดนี้จะไปกระตุ้นการสร้าง IL-6 ใน atheroma และมีรายงานพบว่า CD40 และ CD40 ligand ช่วยสนับสนุนกระบวนการเหล่านี้เช่นเดียวกับการแสดงออกของ MMP ที่เพิ่มขึ้น ซึ่ง MMP สามารถสลายคอลลาเจนและ tissue factor ซึ่งเกี่ยวข้องกับ thrombosis

ในกระบวนการ vascular remodeling การสะสมของ foam cells นำไปสู่การเกิด lipid pool, มี prothrombotic tissue factor จำนวนมาก PDGF และ TGF- จะไปเพิ่มอัตราการสร้างคอลลาเจน ทำให้เกิด fibrous cap ในทางตรงข้าม IFN- ทำให้มีการสร้างคอลลาเจนผ่านทาง SMCs การกระตุ้น macrophage ทำให้มีการหลั่ง MMPs ซึ่งไปสลายคอลลาเจนและทำให้ fibrous cap อ่อนตัวลงพร้อมที่จะแตก จึงต้องมีความสมดุลย์กันระหว่างการสร้างและทำลายคอลลาเจน ถ้า proinflammatory forces มีมากก็จะทำให้ fibrous cap พร้อมที่จะแตกได้ จะมีการปล่อย prothrombotic lipid ออกมาใน lumen ทำให้เกิด acute ischemia พบว่า NF-B สามารถกระตุ้นโปรตีนที่พบในทั้ง atherosclerosis และ insulin resistance ได้ แสดงให้เห็นว่าหากมีการเพิ่มขึ้นของ inflammation ที่เกิดจาก obesity (obesity-induced inflammation) จะช่วยสนับสนุนการเกิด atherosclerosis และ insulin resistance โดยมีกลไกร่วมกัน และการลดลงของ infalmamation อาจจะไป downregulate การสร้างโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ insulin resistance, T2D และ cardiovascular disease (CVD)

จุดเริ่มต้นของการเกิดการอักเสบแล้วกระตุ้นในเกิดภาวะ insulin resistance
Adipose tissue เป็นตัวการสำคัญที่ทำให้เกิดภาวะ obesity-induced insulin resistance ส่วนหนึ่งเป็นเพราะการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นได้ง่ายเพราะการสร้างไขมัน โปรตีนอย่างรวดเร็วและตอบสนองต่อภาวะการอักเสบในอวัยวะนั้นๆ อย่างไรก็ตาม ในแต่ละบริเวณของร่างกายไม่จำเป็นต้องมีไขมันในปริมาณที่เท่ากัน พบว่า หากเปรียบเทียบ adipose tissue ระหว่างsubcutaneous กับ Abdominal หรือ visceral พบว่ามีความแตกต่างกันในด้านของ ขนาดของเซลล์ , metabolic activity, และ บทบาทที่ทำให้เกิด insulin resistance โดย พบว่าส่วน Visceral fat มีผลให้เกิดโรคมากกว่า โดยตัวของ adipocyte เอง เป็นตัวการสำคัญทำให้เกิด obesity-induced inflammation. ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น โดยโปรตีนที่ถูกสร้างโดย adipocytes ที่อาจเป็นตัวการที่เป็นตัวเริ่มต้นให้เกิดการอักเสบ ได้แก่ TNF-, IL-6, resistin, leptin, adiponectin, MCP-1, PAI-1, และ angiotensinogen แต่เซลล์เม็ดเลือดขาวก็สามารถสร้างสารชนิดเดียวกันนี้ได้จำนวนมาก ยกเว้น leptin และadiponectin ทำให้ยากในการแยกว่าสารที่หลั่งออกมามาจากเซลล์ชนิดใด Myeloid-selective deletion of IKKช่วยในการตรวจสอบภาวะobesity-induced insulin resistanceโดยทำการศึกษาบทบาทสำคัญทั้ง NF-kB และ inflammatory cells ได้แก่ macrophages (73) แต่วิธีนี้ไม่ได้ช่วยในการแยกว่าบริเวณใดที่เป็นจุดเริ่มต้นของการอักเสบของเซลล์ทั้งสองชนิด adipocytes และ macrophages ต่างมีความเกี่ยวข้องกันในการทำให้เกิด inflammation-induced insulin resistance (Figure 2)เมื่อมีการสะสมของไขมันจำนวนมากใน adipocytes จะกระตุ้นทำให้เกิดการอักเสบและ macrophage จะเข้ามาช่วยส่งเสริมทำให้เกิดการการอักเสบมากขึ้น แล้วสารต่างๆที่หลั่งออกมาจะไปมีผลต่อ NF-κB targets และทำให้เกิด NF-κB activation การใช้ยาต้านการอักเสบ เช่น salicylates จะช่วยลดการแสดงออกดังกล่าวและป้องกันการเกิด insulin resistance
จุดที่สำคัญในการที่จะศึกษาถึงผลที่เกิดขึ้นเมื่อ adipocytes เพิ่มขึ้นจึงเหนี่ยวนำให้ immune cells มายังบริเวณ adipose tissue พบว่า MCP-1 (CCL2) ที่สร้างโดย adipocytes เป็นตัวการสำคัญที่ชักนำให้ monocytes, DCs, และ memory T cells มายังบริเวณ adipose tissue จึงเป็นเหตุผลที่ว่าเมื่อ adipocytes เพิ่มขึ้น MCP-1 น่าจะมีบทบาทในการเหนี่ยวนำ monocytes เพื่อพิสูจน์ข้อสันนิษฐานนี้ ได้ทำการทดสอบโดยใช้หนู mice ที่ไม่มี CCR2 ซึ่งเป็น receptor ของ MCP-1ซึ่งพบว่าหนูบางส่วนสามารถป้องกันการเกิด high-fat diet–induced insulin resistance และยังสามารถยังยั้งการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบได้ โดยในความเป็นจริงการป้องกันดังกล่าวยังไม่สมบูรณ์ หนูบางตัวยังคงพบ macrophages ใน adipose tissue มีลักษณะขนาดใหญ่กว่าปกติ และ multinucleated ซึ่งเป็นเซลล์ที่พบได้ในบริเวณที่เกิด chronic inflammation และเซลล์เหล่านี้มักจะเกิดการเกาะกลุ่มกันส่งผลให้ adipocyte necrosis ได้
ในส่วนของเซลล์อื่นๆ ใน adipose tissue ก็มีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการอักเสบ ซึ่ง Vascular cells เป็นบริเวณที่เห็นได้ชัด Adipose tissue เป็นบริเวณที่มีหลอดเลือดจำนวนมาก นอกจากนี้ adipose tissue ยังมีการแบ่งตัวเร็ว และเก็บสารอาหารได้มากขึ้น ซึ่งกลไกคล้ายกับการเกิด angiogenesis ในมะเร็ง ดังนั้น microvasculature จึงมีบทบาทสำคัญต่อการเกิดการอักเสบของ adipose tissue อย่างแน่นอน endothelial cells ของ Adipose tissue จะมีการแสดงออกของ adhesion proteins ICAM-1, VCAM-1, E-selectin, หรือ P-selectin เพื่อตอบสนองต่อการสร้าง adipocytes ที่เพิ่มขึ้น เมื่อไม่นานมานี้พบว่า MCP-1 สามารถกระตุ้นการ migration ของ blood monocytes เข้าสู่ subendothelial space และ เพิ่มกา differentiation กลายเป็น macrophages. ในความเป็นจริงการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะกับ macrophages เซลล์ชนิดอื่นของระบบภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้อง กับกระบวนการอักเสบของ adipose tissue ยังคงไม่มีการรายงาน อย่างไรก็ตาม cytokine และprotease ที่หลั่งออกมาเป็นผลมาจาก macrophages ในการเกิดการอักเสบรวมทั้ง antigen presentation และ T cell activation ในกระบวนการเกิดการอักเสบโดยทั่วไปจะต้องมีการแสดงออกของ neutrophils, DCs, NK cells, mast cells, and various subtypes of T lymphocytes ซึ่งบทบาทของเซลล์เหล่านี้ต่อการเกิด adipose tissue inflammation จะได้มีการศึกษาต่อไปในอนาคต

ตับเป็นอวัยะที่ได้รับผลกระทบจากความอ้วน ในโรค Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) มักจะพบร่วมกับ abdominal adiposity, ควบคู่ไปกับการเกิด comorbid conditions T2D และ hyperlipidemia. อาการของโรค NAFLD มีช่วงตั้งแต่ steatosis ถึง steatohepatitis, advanced fibrosis, และ Cirrhosisโดยพบว่า การอักเสบเป็นจุดสำคัญในการดำเนินของโรค ในขณะที่ ตับลดการสร้าง glucose จะทำให้เกิด hepatic insulin resistance ลดลง จากการศึกษาพบว่า การแสดงออกของ Inflammatory gene จะเพิ่มขึ้นในตับเมื่อตับมีการสร้าadipocytes เพิ่มขึ้น อาจเกิดจากการที่ hepatocyte การการสะสมของไขมัน (steatosis) ทำให้เกิดการกระตุ้นในเกิด subacute inflammatory ใน liver ซึ่งเป็นสาเหตุเดียวกันกับการเกิดการอักเสบของ adipose tissue ในบริเวณอื่นๆ Alternatively, proinflammatory substances ที่อยู่ในcirculation ที่ abdominal สร้างออกมา, จะเป็นจุดเริ่มต้นให้เกิด hepatic inflammation. Regardless, NF-κB จะถูกกระตุ้นภายใน hepatocyte และ cytokines ได้แก่ IL-6, TNF-α, และ IL-1β จะพบปริมาณมากใน fatty liver ซึ่งเป็น proinflammatory cytokines มีส่วนเกี่ยวข้องทำให้เกิด insulin resistance และ กระตุ้น Kupffer cells, hepatic macrophages

Skeletal muscle นับเป็นบริเวณหลักที่เกิดภาวะ insulin resistance ในคนอ้วนและ T2D ซึ่งการเพิ่มขึ้นของ adipocytes ไม่พบว่ามีการกระตุ้นการอักเสบ การเกิดการอักเสบในกล้ามเนื้อนั้นจะถูกกระตุ้นโดยการเกิด intralipid infusion ซึ่งกลไกนี้ไม่เหมือนผลกระทบที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นของ adipocytes ในการศึกษา lipid infusion จะใช้การ acutely raise circulating และ การหาระดับของ intratissue fatty acid และการกระตุ้นให้เกิด insulin resistance เป็นเครื่องมือในการศึกษา การเกิด Intralipid infusion จะไปกระตุ้น PKC-θ และ IKKβ ในกล้ามเนื้อของหนู และ ยับยั้งภาวะ insulin resistance โดยใช้ salicylate หรือ IKKβ depletion โดยลักษณะที่เกิดขึ้นจะตรงข้ามกับการเกิด high-fat diet–induced และ obesity-induced insulin resistance โดยเมื่อมีการกระตุ้น IKKβ/NF-κB ใน skeletal muscle หรือ ชักนำให้ macrophages มาที่ skeletal muscle เพิ่มขึ้น ในทำนองเดียวกัน ไม่พบว่าทั้ง muscle-specific ablation of IKKβ และ muscle-specific inhibition ของ NF-κB ไปเพิ่มการเกิด insulin resistance ในหนูที่อ้วนมีความเป็นไปได้ว่ากล้ามเนื้อเป็นบริเวณที่เหมาะสมที่จะเป็นเป้าหมายของการเกิดภาวะ insulin resistance มากว่าเป็นจุดเริ่มต้นของการเกิด insulin resistance

สรุป
ในขณะที่ความสำคัญของการเกิด inflammation-induced insulin resistance จะเพิ่มขึ้นอย่างน้อยสองเท่าเมื่อเกิดควบคู่ไปกับภาวะโรคอ้วน ซึ่งพบว่ามีกลไกที่ไปเกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะ insulin resistance ยกตัวอย่างเช่น polymorphisms ของยีน ที่ทำหน้าที่ให้การสร้างสารใช้ในกระบวนการ insulin signaling pathway และ insulin-resistant syndromes ในผู้ป่วย ที่เป็น lipodystrophy ซึ่งไม่มีการสร้าง adipose tissue มีความแตกต่างจากผู้ป่วยที่มีภาวะ insulin resistance เนื่องจากน้ำหนักเกินมาตรฐานและ T2D การศึกษาว่ายาที่ใช้ในการต้านการอักเสบจะมีส่วนช่วยในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังไม่มีผู้ที่ทำการศึกษา เช่นเดียวกัน เรายังไม่ทราบความแตกต่างของแต่ละกลุ่มประชากรที่แน่นอน อาจกล่าวโดยสรุป obesity, T2D, และ CVD มีกลไกการเกิดร่วมกัน สามารถแยกแต่ละโรคได้โดยใช้ภาวะ insulin resistance และ chronic subacute inflammation ในขณะที่การในยาในการต้านการอักเสบยังคงมีความสำคัญในการรักษาอย่างแน่นอน ซึ่งยาที่ใช้ควรเป็นยาที่มีผลต่อบริเวณที่เกิดการอักเสบโดยตรง ซึ่งการใช้ยาในการรักษาหรือป้องกันการเกิด insulin resistance และ T2D โดยจะต้องมีการศึกษาผลของการรักษาในกลุ่มที่เป็นโรคอ้วนโดยใช้กลุ่มศึกษาขนาดใหญ่ และดูความเกี่ยวข้องกับการเกิด metabolic disorders ด้วย

References

Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006; 116 (7): 1793-801.



***คำเตือน : บทความนี้มีลิขสิทธิ์ทางปัญญา ผู้ใดคัดลอกไปโดยไม่ได้รับอนุญาติ อาจถูกดำเนินคดีตามกฏหมาย***

Create Date : 07 เมษายน 2554 Last Update : 7 เมษายน 2554 17:24:19 น. Counter : 4701 Pageviews.		2 comments
Share Tweet