แซนเดอร์สต้องทำงานหาเงินช่วยครอบครัวตั้งแต่อายุเพียง 10 ปี ตั้งแต่ทำงานในฟาร์มใกล้บ้าน เป็นคนขายประกัน พนักงานดับเพลิง แถมยังเข้าเป็นทหารตั้งแต่อายุ 16 ปี (โดยโกหกเรื่องอายุเพื่อเข้าเกณฑ์ทหาร) แต่ก็ไม่ได้ประสบความสำเร็จเท่าไรนักเลย แต่จนกระทั่งอายุย่างก้าวเข้าสู่วัย 40 เขาก็เริ่มทำงานในด้านที่เขาถนัด นั่นก็คือการทำอาหาร โดยเขาได้เป็นพ่อครัวทำอาหารอยู่ในมลรัฐเคนทักกี ซึ่งที่นั่นเขาก็ประสบความสำเร็จเมื่อผู้คนชื่นชอบอาหารฝีมือของเขา จนเขาสามารถออกมาเปิดร้านอาหารเป็นของตนเองได้ และในอีก 9 ปีต่อมา เขาก็คิดค้นไก่ทอดสูตรลับขึ้นมาได้สำเร็จ โดยมีเครื่องปรุงเป็นเครื่องเทศต่างๆถึง 11 ชนิด ซึ่งได้รับความนิยมอย่างกว้างขวางจนแซนเดอร์สได้รับการแต่งตั้งจากผู้ว่าการ มลรัฐเคนทักกีให้เป็นถึง พันเอก ฮาร์แลนด์ เดวิด แซนเดอร์สในปี ค.ศ. 1935
ในเดือนมิถุนายน ค.ศ. 1980 แพทย์ได้ตรวจพบว่าแซนเดอร์สได้ป่วยเป็นโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว และเขายังป่วยเป็นโรคปอดบวมอีกด้วย ทำให้แซนเดอร์สได้เสียชีวิตลงในวัย 90 ปีเมื่อวันที่ 16 ธันวาคมค.ศ. 1980 ที่หลุยส์วิลล์ มลรัฐเคนทักกี สหรัฐอเมริกา ศพผู้พันแซนเดอร์สถูกตั้ง ณ ที่ทำการเมืองหลวงมลรัฐเคนทักกี และได้นำไปฝังไว้ใน สุสานเคฟฮิลล์ อยู่ที่ เมืองหลุยส์วิลล์ ซึ่งหลังจากเขาเสียชิวิต ร้านอาหารของเขาก็ยังคงได้รับความนิยมจากลูกค้า โดยในปัจจุบัน ร้านเคเอฟซีมีสาขาต่างๆเกือบ 30,000 ร้านทั่วโลก